Qu'est-ce que la fabrication en continu ? Un guide pour les fabricants de produits pharmaceutiques

Depuis des décennies, les entreprises pharmaceutiques fabriquent leurs produits par lots. Dans la fabrication par lots, un "lot" est une quantité spécifique d'un médicament produit par un processus en plusieurs étapes.

Bien que la production par lots soit une méthode de fabrication éprouvée, le mouvement entre les étapes peut être lent et inefficace.

Pour rationaliser la production, les fabricants ont commencé à appliquer les technologies de fabrication en continu au processus de production pharmaceutique.

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Si la production par lots implique le traitement et l'essai séquentiels de matériaux à travers plusieurs étapes distinctes (et potentiellement des installations), la fabrication en continu combine l'ensemble du flux de fabrication en un seul flux entièrement intégré. Cette production "continue" élimine les écarts de production intégrés et peut réduire les délais de fabrication de plusieurs mois à quelques jours.

Bien que l'adoption de la fabrication en continu ait été lente, la FDA est favorable à une mise en œuvre accrue des technologies de fabrication en continu. La fabrication en continu semble appelée à jouer un rôle majeur dans les années à venir, puisque le nombre d'installations de production en continu en cours d'examen a quadruplé au cours de la dernière demi-décennie.

Dans ce billet, nous examinerons les tenants et les aboutissants de la fabrication en continu. Nous aborderons la définition, l'historique, les avantages et les défis de la production continue pour les fabricants de produits pharmaceutiques.

Le soutien généralisé à la fabrication en continu provient des inefficacités qui résultent naturellement des processus par lots.

Examinons-en quelques-uns.

Longs délais d'attente

La fabrication par lots se déroule en plusieurs étapes. Entre chaque étape, les matériaux sont envoyés à un laboratoire de qualité pour y être testés. Le gros du travail en cours est stocké jusqu'à ce que la qualité soit confirmée, puis les matériaux sont transférés à l'étape suivante. Ces "temps d'attente" s'additionnent et contribuent à allonger les cycles de fabrication.

Complications de la chaîne d'approvisionnement

Parfois, cela implique l'expédition vers une nouvelle installation. En cas de perturbation de la chaîne d'approvisionnement ou si les conditions de conservation spécifiées ne sont pas respectées, le matériel peut se dégrader et compromettre un lot. Les perturbations de la chaîne d'approvisionnement - en particulier les chaînes d'approvisionnement pharmaceutiques multinationales - ont entraîné une augmentation des rappels de médicaments au cours des dernières années.

Faible utilisation

Comme les lots sont traités de manière séquentielle, chaque étape doit être entièrement achevée avant que la suivante ne puisse commencer. Si le flux de fabrication complet comprend 6 ou 7 étapes, les temps d'attente peuvent s'accumuler. Cela peut conduire à des niveaux d'utilisation faibles et à une programmation compliquée des processus.

La production par lots est la norme dans l'industrie et les inefficacités sont bien connues. Il en va de même pour les avantages (faibles coûts de mise en place, ajustements plus faciles, expertise industrielle approfondie et meilleures pratiques). Néanmoins, les problèmes persistants liés aux délais de production, à l'erreur humaine et aux aléas de la chaîne d'approvisionnement ont fait des processus continus une alternative attrayante pour les régulateurs et les fabricants.

La fabrication en continu est une méthode de fabrication de produits pharmaceutiques de bout en bout sur une seule ligne de production ininterrompue.

Alors que la fabrication par lots nécessite de transporter, de tester et de réalimenter les matériaux d'un processus à l'autre, les processus continus exécutent tous les tests, l'alimentation et le traitement en ligne. Des technologies sophistiquées d'analyse des processus garantissent la qualité en cours de fabrication.

Histoire de la production continue

Bien qu'elle soit nouvelle pour Fabrication pharmaceutique, la fabrication en continu n'est pas une nouveauté.

En fait, les processus continus sont la norme dans certaines industries depuis près d'un siècle. La production continue a une longue histoire dans la production de fer, où les installations peuvent fonctionner sans interruption pendant des années. C'est également la norme dans l'industrie pétrochimique, ainsi que dans certains procédés de fabrication de produits alimentaires et de boissons.

Voici des exemples d'industries et de produits de fabrication continue :

• Raffinage du pétrole
• Fusion de métaux
• Papier
• Pâtes
• Certains aliments et boissons, comme le beurre de cacahuète

Le passage à la fabrication en continu dans l'industrie pharmaceutique s'est accéléré au cours de la dernière décennie. La technologie de fabrication a suffisamment évolué pour s'adapter aux techniques de fabrication complexes utilisées dans la production pharmaceutique. Les capteurs et la technologie analytique ont suffisamment évolué pour permettre le contrôle de la qualité en ligne. Enfin, l'environnement réglementaire et économique a encouragé les fabricants à poursuivre l'innovation. La FDA a rapidement reconnu le potentiel de la fabrication en continu pour améliorer la qualité, répondre à la demande et améliorer le service aux patients, et elle n'a cessé d'exprimer son soutien.

En 2015, Vertex Pharmaceuticals est devenue la première entreprise à obtenir l'approbation de FDA pour un médicament fabriqué en continu. Au cours des trois années suivantes, Janssen, Eli Lilly et Pfizer ont chacun reçu l'approbation pour des produits fabriqués en continu.

Voici une comparaison côte à côte pour bien faire la distinction :

Définition en ligne
Fabrication continue = production ininterrompue de médicaments avec surveillance et contrôle en temps réel des différentes étapes du traitement.

Dans la pratique, le saut le plus important n'est pas seulement technique, il est aussi culturel. La fabrication par lots donne aux équipes plus de contrôle manuel. Les systèmes continus reposent sur l'automatisation, les capteurs et la surveillance numérique, ce qui signifie que les organisations doivent faire confiance à leurs données et modifier la manière dont elles valident les processus.

La fabrication en continu aide les entreprises à éliminer les temps d'attente, à utiliser la pleine capacité de leurs chaînes de fabrication et à mettre en place des tests de qualité en ligne.

La fabrication en continu peut également aider les fabricants à réagir plus rapidement aux changements de la demande. Une ligne continue peut traiter des quantités plus ou moins importantes d'un médicament en fonction des besoins, ce qui permet aux fabricants de répondre plus rapidement à l'évolution des marchés.

Il permet également de réaliser des recettes qui ne sont pas possibles avec les méthodes traditionnelles de traitement par lots.

En résumé, les avantages de la fabrication en continu sont les suivants :

• Amélioration de l'utilisation
• Taille des lots flexible
• Mise à l'échelle simplifiée
• Meilleur contrôle des paramètres critiques du processus
• Moins de consommation d'énergie
• Meilleur respect des horaires

Les processus de fabrication en continu ont leur part de défis à relever.

Changements manuels

Tout d'abord, les changements sur les lignes de fabrication en continu sont compliqués et peuvent prendre plus d'une semaine. Les systèmes de fabrication en continu comportent des milliers de pièces qui doivent être nettoyées, remplacées et vérifiées. Les changements sont un processus très manuel(facilité par les procédures opératoires normalisées numériques), et ils peuvent prendre beaucoup de temps, même pour des opérateurs qualifiés.

Comme l'a dit un expert :

"La question de savoir s'il est possible d'effectuer des changements fréquents de manière efficace pour permettre des séries de courte durée et des lots de petite taille reste ouverte. Alors que l'objectif souhaité est de pouvoir effectuer un changement en moins d'une journée, les lignes actuelles peuvent prendre une semaine ou plus pour effectuer un changement en raison du temps considérable nécessaire au démontage, au nettoyage et au remontage."

Formation difficile

L'utilisation d'un équipement de fabrication en continu nécessite une formation approfondie. La complexité de l'équipement et le risque d'erreurs signifient que toutes les personnes impliquées doivent être suffisamment exposées et comprendre le système pour en assurer une utilisation correcte.

Économie complexe

Bien que les systèmes de fabrication en continu présentent des avantages évidents pour la production, l'économie de l'industrie pharmaceutique a représenté un défi. Entre les dépenses pour de nouveaux équipements, l'abandon de la capacité existante et les projections de rentabilité sur la durée de vie d'une thérapie donnée, les fabricants sont toujours préoccupés par le retour sur investissement de toute technologie de fabrication continue.

Le passage à la fabrication en continu dépend moins des machines elles-mêmes que des systèmes qui les entourent. Quatre domaines se distinguent :

Process Analytical Technology (PAT)
PAT vous donne une visibilité pendant la production plutôt qu'après coup. Les outils mesurent le débit, la température, le pH et la taille des particules en temps réel. Grâce à ces données, les opérateurs peuvent corriger les dérives avant qu'elles ne se transforment en écarts et rester dans les limites réglementaires sans arrêter la ligne.

Jumeaux numériques et simulation
Un jumeau numérique est un modèle fonctionnel du processus. Les équipes peuvent tester de nouvelles configurations, prévoir les réponses et soumettre le système à des contraintes virtuelles avant de toucher l'équipement réel. Cela raccourcit la validation de la conception et réduit le risque lors de la mise à l'échelle ou de l'ajustement d'un processus qualifié.

MES et plates-formes No-Code
Les MES conventionnels ralentissent souvent les installations continues en raison de la rigidité des flux de travail et de la longueur des cycles informatiques. Le système sans code de Tulipchange cela. Les ingénieurs, les responsables de l'assurance qualité et les superviseurs peuvent créer et ajuster eux-mêmes des applications - qu'il s'agisse de dossiers de lots, d'intégration PAT ou d'application de procédures - sans attendre les projets de personnalisation.

Surveillance en temps réel et IoT industriel
Capteurs et Appareils Edge collectent des données sur toute la ligne. Les tableaux de bord rendent ces informations utilisables sur le terrain, de sorte que les problèmes peuvent être résolus avant qu'ils ne s'aggravent. La même infrastructure prend en charge la maintenance prédictive, la traçabilité et l'amélioration des processus, autant d'éléments importants lorsque chaque minute de temps de fonctionnement compte.

Passer à la fabrication en continu ne signifie pas démolir tout ce que vous avez construit. Les usines qui réussissent commencent à petite échelle, prouvent que cela fonctionne et se développent à un rythme régulier.

Étape 1 : Faisabilité et essais pilotes
Commencez par un contrôle de faisabilité lucide. Choisissez un produit ou une étape que vous connaissez parfaitement, qui fonctionne en volume et qui convient à une installation en continu. Le mélange, la granulation ou l'enrobage sont des exemples de points de départ courants.

Réalisez un projet pilote avec du matériel réel et des instruments appropriés. Utilisez-le pour :

• Secouez la logique de contrôle des processus

• Intégrer les outils PAT pour une surveillance en direct

• Créez un jumeau numérique pour tester des scénarios sous pression avant de modifier la ligne.
  

L'objectif est simple : montrer que le flux continu fonctionne de manière fiable sans créer de nouveaux problèmes de qualité.

Étape 2 : Validation et alignement réglementaire
Les résultats du pilote ne vous mènent pas loin. Le plus difficile est de le prouver aux autorités de réglementation. De nombreuses équipes s'arrêtent là, non pas pour des raisons techniques, mais parce qu'elles ne savent pas ce que FDA ou l'EMA accepteront.

Cette situation est en train de s'améliorer. Les deux agences publient désormais des orientations détaillées pour les installations en continu, y compris les tests de libération en temps réel et le contrôle basé sur un modèle. Pour franchir cette étape, assurez-vous que vous :

• Engagez les régulateurs dès le début et expliquez votre plan

• Utiliser les données PAT pour soutenir la stabilité du processus

• Valider à la fois la ligne et le logiciel d'appui, en particulier MES
  

Étape 3 : Mise à l'échelle et intégration MES
Une fois qu'une ligne continue est validée, l'expansion concerne moins l'équipement que la façon dont les systèmes se connectent. Vous devrez coordonner le mouvement des matériaux, appliquer les procédures opératoires normalisées de manière numérique, enregistrer les lots électroniquement et prendre des décisions en temps réel.

C'est là qu'un MES flexible s'avère payant. Une approche sans code permet aux ingénieurs, aux responsables de l'assurance qualité et aux superviseurs de normaliser les opérations sur l'ensemble des lignes sans attendre de longs projets informatiques. De nombreuses usines commencent par numériser une seule opération, puis l'étendent à l'ensemble du site.

Conseil pratique : intégrez l'informatique et l'assurance qualité dès le début. S'ils sont intégrés tardivement, vous perdrez du temps à résoudre des problèmes de conformité et d'intégration qui auraient pu être évités.

La fabrication en continu n'est plus une expérience, elle est en train de devenir une pratique quotidienne. Les prochaines questions portent sur la manière de la rendre plus intelligente, plus adaptable et plus facile à mettre à l'échelle à l'échelle mondiale. Cinq orientations se dessinent déjà.

Contrôle des processus piloté par l'IA
Les lignes continues génèrent plus de données qu'une équipe ne peut en suivre manuellement. Il s'agit maintenant de passer à des systèmes qui apprennent à partir de ces données et s'adaptent à la volée.

Ces systèmes peuvent :

• Repérer les écarts de processus avant qu'ils ne se répercutent sur la qualité du produit

• Correction automatique de la dérive dans les plages validées

• Renforcer les tests de validation en temps réel
  

Des projets pilotes sont en cours dans le domaine des solides oraux et des produits biologiques, et à mesure que les régulateurs se familiarisent avec le contrôle basé sur un modèle, vous pouvez vous attendre à une adoption plus large.

Modèles hybrides (discontinu + continu)
La plupart des usines ne seront pas entièrement transformées du jour au lendemain. Les configurations hybrides permettent aux équipes de moderniser là où c'est utile sans avoir à remanier l'ensemble de l'installation.

Exemples pratiques :

• Granulation continue avec compression discontinue

• Formulation par lots suivie d'un revêtement en continu
  

La partie la plus difficile est la coordination. Les données et les contrôles doivent faire le lien entre les deux modes, ce qui nécessite des systèmes numériques flexibles. Les plates-formes MES sans code s'avèrent utiles pour relier les éléments sans faire traîner les projets d'intégration.

Jumeaux numériques
Les jumeaux numériques passent du statut d'outils de conception à celui d'opérations en temps réel. Ils permettent aux équipes de tester les changements de processus, les stratégies de contrôle et les changements de paramètres sans toucher à l'équipement de production.

Dans la pratique, ils aident :

• Élaborer et affiner les stratégies de contrôle

• Prévoir comment les AQC réagissent aux changements

• Accélérer la validation et la vérification continue des processus
  

Associés à l'analyse PAT et à l'analyse de pointe, les jumeaux numériques donnent une image plus claire du comportement des processus dans des conditions réelles.

Edge Analytics
Les systèmes en nuage ne peuvent pas toujours réagir assez rapidement pour une ligne continue. L'analyse en périphérie rapproche la prise de décision de l'équipement.

Il est ainsi possible de :

• Détecter et signaler les anomalies en quelques millisecondes

• Continuez à exécuter des processus même si le réseau tombe en panne

• Filtrez et acheminez les données IoT et PAT de manière plus intelligente.

Il s'agit d'une étape pratique vers des opérations résilientes et autonomes.

Installations modulaires
La conception des installations évolue également. Les installations modulaires construites à partir d'unités skidded peuvent être déployées rapidement, reproduites à l'échelle mondiale et reconfigurées en fonction de l'évolution des besoins.

Ils offrent :

• Démarrage plus rapide des nouveaux produits

• Faciliter le transfert des processus entre les sites

• Des opérations cohérentes dans toutes les régions

Associées aux jumeaux numériques, à l'IoT et à unMES composable , les installations modulaires deviennent des blocs de construction adaptables, adaptés au rythme de la pharmacie moderne.

Même si les taux d'adoption sont faibles, les avantages de la fabrication en continu pour l'industrie pharmaceutique sont évidents. À mesure que la fabrication avancée devient la norme sur le site Sciences de la vie , il faut s'attendre à une adoption plus large de la production en continu.