Master Batch Record: Ein Leitfaden für Pharma Compliance Records

Die Hersteller in der Branche Biowissenschaften stehen unter strenger Aufsicht verschiedener Aufsichtsbehörden und Gremien, um sicherzustellen, dass die von ihnen produzierten Medikamente und Arzneimittel sicher und wirksam für den Endverbraucher sind.

Um sicherzustellen, dass die Hersteller die erforderlichen Vorschriften einhalten und ihre Produkte die entsprechenden Gesundheits- und Sicherheitsstandards erfüllen, müssen die Unternehmen jeden Aspekt ihres Betriebs dokumentieren, einschließlich der verwendeten Materialien, des an der Produktion beteiligten Personals und der Prozesse, die das Produkt durchlaufen hat.

Hersteller, die unter die Zuständigkeit der U.S. Food and Drug Administration (FDA ) fallen, sind beispielsweise verpflichtet, für jede Arzneimittelformulierung und -charge, die sie herstellen, eine Dokumentation zu erstellen.

Anhand dieser Dokumentation können sowohl interne Qualitätsmanagement Teams als auch externe Aufsichtsbehörden sicherstellen, dass die Produktionsprozesse in Übereinstimmung mit dem Plan des Herstellers durchgeführt wurden.

Eines der wichtigsten Dokumente, an dem sich die Bemühungen der Arzneimittelhersteller orientieren, ist das Master Batch Record.

Historisch gesehen, Meister Chargenprotokolle mit Stift und Papier dokumentiert. In den letzten zehn Jahren haben jedoch immer mehr Hersteller in digitale Lösungen investiert, um die notwendige Dokumentation zu zentralisieren und ihre Compliance-Protokolle zu rationalisieren.

In diesem Beitrag gehen wir auf die Bedeutung des Master Batch Records ein und erläutern, warum immer mehr Pharmahersteller auf digitale Lösungen zurückgreifen, um die Verwaltung ihrer Compliance-Aufzeichnungen zu verbessern.

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Ein Master Batch Record (MBR), auch bekannt als Master Production Record (MPR), ist ein Dokument, das die genehmigten Inhaltsstoffe, die Rezeptur und die Anweisungen für die Herstellung eines pharmazeutischen Produkts enthält. Das Dokument ermöglicht es den Herstellern, bei der Herstellung eines Produkts die notwendigen behördlichen Richtlinien zu befolgen.

Da der Herstellungsstammdatensatz den gesamten Herstellungsprozess eines Pharmaprodukts regelt, hat er verschiedene andere Namen. Manchmal wird er auch als Herstellungsverzeichnis, Herstellungsstammformel, Produktionsstamm oder Stammformel bezeichnet.

Darüber hinaus ist der Master Record nützlich, wenn Pharmaunternehmen die Verantwortung für die Produktion an externe Parteien, so genannte Contract and Developing Manufacturing Organizations (CDMOs), vergeben. Diese Unternehmen folgen dem Stammdatensatz, um sicherzustellen, dass sie Qualitätsprodukte sicher, konsistent und in Übereinstimmung mit den gesetzlichen Vorschriften herstellen.

In der pharmazeutischen Produktion gibt es ein weiteres Compliance-Dokument, das eng mit dem Herstellungsprotokoll verbunden ist. Dieses Dokument wird als Chargenprotokoll, Chargenherstellungsprotokoll oder Chargenproduktionsprotokoll bezeichnet.

Die Ähnlichkeit liegt in der Tatsache, dass beide Dokumente die zugelassenen Inhaltsstoffe und Produktionstechniken, die von Arzneimittelherstellung verwendet werden, festhalten und von den Aufsichtsbehörden zur Durchsetzung der guten Herstellungspraxis (cGMP) verlangt werden.

Es gibt jedoch einen entscheidenden Unterschied. Das Chargenprotokoll ist eine Kopie der Vorlage. Er dient als Leitfaden und zeichnet die Rezepturen und Techniken in der Produktionslinie zur Herstellung einer bestimmten Produktcharge auf. Das Chargenprotokoll bietet also nicht nur eine Orientierungshilfe, sondern auch den Nachweis, dass eine bestimmte Produktcharge gemäß den im Stammrezepturprotokoll beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.

Mit anderen Worten: Der Chargenstammsatz ist eine Vorlage, die Unternehmen bei der Erstellung eines individuellen Chargenprotokolls während der Produktion einer einzelnen Charge verwenden können.

Gemäß 21 CFR Part 211 sind Pharmahersteller verpflichtet, ihren Master Chargenprotokolle mit bestimmten Details und Informationen zu führen. Einige der Punkte, die in den MBR aufgenommen werden müssen, sind:

• Produktname und Identifikationscode

• Merkmale und Eigenschaften von Pharmaprodukten

• Eine Stückliste , in der die spezifischen Zutaten aufgeführt sind, die der jeweiligen Produktformel hinzugefügt werden sollen. Dazu gehören auch die verschiedenen Größen und Mengen dieser Zutaten.

• Größe der gesamten Partie

• Bill of Process mit der Einrichtung der Produktionslinie, der Ausrüstung und den Werkzeugen, die für die Herstellung des Produkts erforderlich sind

• Arbeitsanweisungen für das Personal auf jeder Stufe der Produktionslinie

• Erwartete Ausbeute der Charge

• Gesundheits- und Sicherheitshinweise, die während des Produktionsprozesses zu beachten sind

• Qualitätssicherungs- und Kontrollverfahren sowie akzeptable Testbenchmarks

• Zugelassene Verpackung und Lagerung

Diese Angaben tragen dazu bei, dass der gesamte Produktlebenszyklus dokumentiert und nachgewiesen wird. So können Sie belegen, dass die hergestellten Arzneimittel den erforderlichen Gesundheits- und Sicherheitsstandards entsprechen.

Auch heute noch ist es nicht ungewöhnlich, dass Pharmahersteller papierbasierte Aufzeichnungen für ihre Dokumentation und Compliance verwenden.

Die Weiterentwicklung der Herstellungstechniken hat jedoch zu komplexeren Anforderungen an die pharmazeutische Produktion geführt, die eine robustere Verwaltung der Compliance-Dokumente erfordern.

Darüber hinaus können Hersteller jetzt aus einer Vielzahl verschiedener Lösungen wählen, wenn es um die Digitalisierung ihrer Compliance-Dokumentation geht. Einige der wichtigsten Vorteile der Digitalisierung sind:

Integration mit ERP : Chargenprotokolle enthalten Material- und Prozessinformationen, die für die Kernherstellung von Bedeutung sind. Durch die Integration der Dokumente in Enterprise Resource Planning-Systeme können Pharmahersteller die Materialien effektiver koordinieren und verwalten.

Weniger menschliche Fehler: Digitale Lösungen machen die manuelle Dateneingabe überflüssig und verbessern die Datenintegrität erheblich. So wird sichergestellt, dass in jedem einzelnen Schritt des Produktionsprozesses genaue Daten erfasst und dokumentiert werden.

Darüber hinaus können einige Lösungen den Master-Batch-Datensatz nutzen, um Bedienern interaktive Arbeitsanweisungen zur Verfügung zu stellen, so dass die Mitarbeiter ihre Aufgaben kompetenter und genauer ausführen können.

Vereinfachte Einhaltung der ALCOA+ Prinzipien: Digitale Lösungen reduzieren nicht nur die mit der menschlichen Dateneingabe verbundenen Fehler, sondern tragen auch dazu bei, dass die Dokumente mit den von der FDA vorgegebenen ALCOA-Grundsätzen übereinstimmen.

Die Implementierung einer digitalen Compliance-Lösung stellt nicht nur sicher, dass die Daten korrekt sind, sondern auch, dass sie lesbar, zuordenbar, konsistent und für alle notwendigen Interessengruppen und Aufsichtsbehörden verfügbar sind.

Rechenschaftspflicht: Die Software zur Erfassung von Fertigungschargen verfolgt alle Änderungen, die an dem Dokument vorgenommen wurden. Dadurch werden nicht nur doppelte Einträge in verschiedenen Dokumenten vermieden, sondern es wird auch sichergestellt, dass die Änderungen den zuständigen Mitarbeitern zugeordnet werden.

Schnellerer Zugriff und Abruf von Informationen: Compliance-Audits sind wesentlich leichter zu bewältigen, wenn Beamte schnell auf Dokumente zugreifen können. Außerdem können die Mitarbeiter in der Produktion den Stammdatensatz zu Referenzzwecken leicht abrufen.

Wenn Sie in der Pharma- oder Biotech-Branche arbeiten, ist Papierkram ein Beweis dafür, dass der Prozess unter Kontrolle ist. Und nirgendwo ist diese Kontrolle schärfer als bei Master Chargenprotokolle (MBRs).

Ein MBR ist mehr als eine Vorlage, er ist die Produktionskarte, die genau definiert, wie eine Charge hergestellt, geprüft und freigegeben werden soll. Die Regulierungsbehörden erwarten, dass diese Aufzeichnungen lückenlos sind. Lücken wie fehlende Unterschriften, unvollständige Anweisungen oder die Verwendung eines nicht validierten elektronischen Systems bereiten nicht nur Kopfzerbrechen, sondern zeigen sich auch in Inspektionsberichten, Abmahnungen und manchmal in Produktrückstellungen.

U.S. FDA: 21 CFR Teil 211.186-211.192

Die CGMP-Regeln der FDAlegen klare Erwartungen fest:

• §211.186 verlangt ein schriftliches Hauptproduktions- und Kontrollprotokoll für jedes Produkt. Dazu gehören die Rezeptur, schrittweise Herstellungsanweisungen, Probenahmen und Kontrollverfahren. Das Protokoll muss von der Qualitätsabteilung erstellt, überprüft und abgezeichnet werden.

• In §211.188 wird beschrieben, was in den Aufzeichnungen über die Chargenproduktion erscheinen muss: tatsächliche Gewichte der Komponenten, Daten, Gerätekennungen, Ergebnisse von prozessbegleitenden Prüfungen sowie Unterschriften von Bedienern und Aufsichtspersonen in den wichtigsten Phasen.

• §211.192 verlangt eine vollständige Untersuchung und Dokumentation aller Unstimmigkeiten oder Fehler, ohne Ausnahmen.
  

In allen drei Abschnitten sucht FDA nach Aufzeichnungen, die vollständig, zeitnah und zuordenbar sind, und dies sind die Grundpfeiler ihrer Haltung zur Datenintegrität.

EU GMP: Anhang 11 und ICH Q7

In Europa sind zwei Standards besonders wichtig.

• Anhang 11 behandelt computergestützte Systeme. Jede digitale Plattform, die für MBRs verwendet wird, muss validiert, sicher und mit Prüfpfaden ausgestattet sein. Benutzerberechtigungen, Versionskontrolle und Datenaufbewahrungspraktiken fallen alle unter diese Erwartung.

• ICH Q7 (für Wirkstoffe) unterstreicht, dass MBRs definiert, überprüft, genehmigt und kontrolliert werden müssen. Nur aktuelle Versionen sollten im Umlauf sein, und historische Aufzeichnungen müssen abrufbar und intakt sein.
  

Wo Hersteller erwischt werden

Obwohl die Regeln klar sind, weisen die Inspektoren immer wieder auf die gleichen Probleme hin:

• Aufzeichnungen mit fehlenden Unterschriften, Daten oder Mengen

• Verwendung elektronischer Systeme ohne ordnungsgemäße Validierung

• Bediener folgen veralteten Anweisungen aufgrund schlechter Versionskontrolle

• Lücken in der Rückverfolgbarkeit, d.h. keine klare Aufzeichnung darüber, wer die einzelnen Schritte durchgeführt hat

• Verspätete Einträge, die die Datenintegrität schwächen

Tatsächlich zeigen die Inspektionsdaten der FDAaus dem Jahr 2023, dass Dokumentationslücken, einschließlich Problemen mit Chargenprotokolle , in mehr als einem von fünf 483 an Arzneimittelhersteller ausgegebenen Fällen angeführt wurden.

Vielleicht kennen Sie bereits den Unterschied zwischen einem Master Batch Record und einem Batch Record. Das eine ist die genehmigte Vorlage, das andere ist der fertige Datensatz für eine bestimmte Charge. Aber es gibt noch einen dritten Begriff, den Sie kennen sollten, vor allem, wenn Sie in mehreren regulierten Branchen arbeiten: den Master Production Record.

Hier sehen Sie, wie die drei im Vergleich stehen:

Paper Master Chargenprotokolle haben der Branche jahrzehntelang gedient, aber sie passen nicht mehr zu den heutigen gesetzlichen und betrieblichen Gegebenheiten. Anstatt die Einhaltung der Vorschriften zu unterstützen, verlangsamen sie oft die Teams und setzen die Hersteller unnötigen Risiken aus.

1. Manuelle Eingabe bringt manuelle Fehler
Auf Papier hängt jede Zahl, jede Unterschrift und jede Notiz vollständig von der menschlichen Genauigkeit ab. Das lässt viel Raum für Fehler, die die Produktion zum Stillstand bringen oder zu behördlichen Feststellungen führen können.

Nehmen Sie ein einfaches Beispiel: Ein Bediener schreibt "25,0 g" statt "2,50 g" für einen Wirkstoff. Die Diskrepanz wird erst bei der Überprüfung durch die Qualitätssicherung entdeckt. Nun verzögert sich die Freigabe, eine Abweichung wird eröffnet und die Untersuchung verbraucht Ressourcen, die eigentlich für die Produktion verwendet werden sollten.

Dies sind keine Einzelfälle. FDA zeigen, dass Dokumentationsfehler nach wie vor einer der häufigsten Gründe für 483 Beobachtungen sind. Papier bietet keine eingebauten Kontrollen, um sie zu verhindern.

2. Überprüfungen dauern länger, als sie sollten
Die Genehmigung eines Papierdatensatzes ist eine langsame, manuelle Arbeit. Die Qualitätssicherung muss Seiten durchblättern, nach fehlenden Initialen suchen und versuchen, unklare Handschriften zu interpretieren.

Wenn ein Feld leer ist oder eine Abweichung nachbearbeitet werden muss, wird die gesamte Chargenfreigabe auf Eis gelegt. Und da Papier nicht durchsuchbar ist, erstreckt sich die Ursachenforschung oft über Ordner, Tabellenkalkulationen und gescannte Kopien, anstatt in einem einzigen System enthalten zu sein.

3. Audit-Bereitschaft leidet
Papier macht Inspektionen schwieriger als sie sein müssten. Wenn die Aufsichtsbehörden nach einem bestimmten Datensatz fragen, kann das bedeuten, dass Sie sich durch Schränke oder Lager mit archivierten Kisten wühlen müssen.

Probleme wie fehlende Seiten, schlechte Lesbarkeit oder unvollständige Felder erhöhen das Risiko nur noch mehr. Und wenn die Aufzeichnungen nur in Papierform vorliegen, ist es fast unmöglich nachzuweisen, dass die Produktionsdaten in Echtzeit kontrolliert werden - ein Punkt, auf den sich die Inspektoren zunehmend konzentrieren.

Master Chargenprotokolle sind mehr als nur Dokumentation - sie sind der Beweis für Kontrolle in stark regulierten Umgebungen. Durch den Verzicht auf Papier reduzieren Hersteller Fehler, beschleunigen Überprüfungen und stärken ihre Auditposition vom ersten Tag an.

Wie wir bereits dargelegt haben, kann die Bedeutung der Dokumentation in Arzneimittelherstellung gar nicht hoch genug eingeschätzt werden.

Durch die Implementierung einer Lösung wie Tulip können Unternehmen ihre Dokumentation rationalisieren und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften zu einem nahtlosen Teil ihrer Abläufe machen.

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