cGMP: Ein Leitfaden zu den aktuellen guten Herstellungspraktiken

Wenn Lebensmittel- und Arzneimittelhersteller jemals eine Lektion brauchen, warum sie die höchsten Produktionsstandards einhalten müssen, können sie die Tragödie des New England Compounding Center aus dem Jahr 2012 studieren, bei der schlechte Praktiken in einer Compounding-Apotheke zu einem Meningitis-Ausbruch führten, der mehr als 100 Menschenleben kostete.

Jedes Unternehmen, das Waren für den menschlichen Verzehr herstellt, hat besonders hohe Standards zu erfüllen. In den USA müssen die Hersteller von Arzneimitteln, Nahrungsergänzungsmitteln und bestimmten Lebensmitteln das einhalten, was die FDA als Current Good Manufacturing Practices (cGMP) bezeichnet.

Die FDA definiert die derzeitige Gute Herstellungspraxis als ein System, das die ordnungsgemäße Gestaltung, Überwachung und Kontrolle von Herstellungsprozessen und -anlagen sicherstellt.

Für die pharmazeutische Produktion zum Beispiel regelt cGMP Herstellungskontrollen, die darauf abzielen, die Identität, Stärke, Qualität und Reinheit von Arzneimitteln zu gewährleisten. Erreicht wird dies durch starke Qualitätsmanagement Systeme, die Beschaffung von Rohstoffen geeigneter Qualität, die Einrichtung robuster Betriebsverfahren, die Erkennung und Untersuchung von Abweichungen der Produktqualität und die Unterhaltung zuverlässiger Testlabors.

Aufgrund ihrer Befugnisse im Rahmen des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act hat die FDA die Good Manufacturing Practices (GMP) Vorschriften erlassen.

Die FDA fügt dem GMP-Akronym ein "c" hinzu, um den Herstellern zu verdeutlichen, dass sie bei der Einhaltung der Vorschriften auf dem neuesten Stand bleiben müssen.

"Die Flexibilität dieser Vorschriften ermöglicht es den Unternehmen, moderne Technologien und innovative Ansätze zu nutzen, um durch kontinuierliche Verbesserungen eine höhere Qualität zu erreichen", so die FDA . "Systeme und Ausrüstungen, die vor 10 oder 20 Jahren 'top-of-the-line' waren, um Verunreinigungen, Verwechslungen und Fehler zu vermeiden, können nach heutigen Maßstäben unzureichend sein."

Alle Verbrauchsgüter - von Lebensmitteln bis hin zu Arzneimitteln - müssen nach den höchsten Standards hergestellt werden, denn die Bevölkerung hat das Recht zu erwarten, dass nichts von dem, was sie zu sich nimmt, ihr schadet.

Gute Herstellungspraktiken sind zwar für alle Arten von Produkten, die von der Öffentlichkeit konsumiert werden, von entscheidender Bedeutung, aber die FDA weist darauf hin, dass Arzneimittel eine Herausforderung darstellen können, die bei Lebensmitteln und Getränken oft nicht gegeben ist. Während ein Verbraucher beim Einkaufen feststellen kann, ob das Brot, das er im Laden kauft, verschimmelt ist, ist es für denselben Verbraucher nicht möglich (durch Geruch, Berührung oder Anblick) zu erkennen, ob ein Arzneimittel sicher ist oder ob es wirkt.

Produkttests sind unter cGMP vorgeschrieben, aber die FDA warnt die Hersteller, dass sie sich nicht allein auf Tests verlassen können, um die Qualität zu gewährleisten. Da nur eine kleine Probe jeder hergestellten Charge von Arzneimitteln getestet wird, ist es wichtig, dass die Arzneimittel unter den Bedingungen und Praktiken hergestellt werden, die in den cGMP-Vorschriften vorgeschrieben sind, um sicherzustellen, dass die Qualität in jedem Schritt in den Entwurfs- und Herstellungsprozess integriert ist.

Um die Sicherheit und Wirksamkeit der von ihnen hergestellten Arzneimittel zu gewährleisten, müssen Pharmahersteller eine Reihe von cGMP-Anforderungen einhalten, die sicherstellen sollen, dass ihre Anlagen in gutem Zustand sind, die Ausrüstung ordnungsgemäß gewartet und kalibriert wird, die Mitarbeiter qualifiziert und umfassend geschult sind und ihre Prozesse zuverlässig und reproduzierbar sind:

• Einrichtungen und Ausrüstung: Die Gebäude und Anlagen eines Herstellers müssen ordnungsgemäß gewartet werden, um sicherzustellen, dass die Arzneimittel unter sicheren und effektiven Bedingungen hergestellt werden. Die in der Anlage verwendeten Geräte müssen gut gewartet und kalibriert sein.

• Rohmaterialien und Produkte: Die Hersteller sind verpflichtet, für jedes von ihnen hergestellte pharmazeutische Produkt eine Stammformel zu führen. Die Stammformel muss während des gesamten Herstellungsprozesses ohne Abweichungen befolgt werden.

• Personal: Die Mitarbeiter, die an jedem Schritt des Herstellungsprozesses beteiligt sind, müssen für die von ihnen ausgeführten Aufgaben angemessen geschult sein.

• Verfahren und Prozesse: Standardarbeitsanweisungen (SOPs) sind für alle Aspekte des Herstellungsprozesses erforderlich und müssen auf dem neuesten Stand gehalten werden. Das bedeutet, dass die Hersteller alle Verfahren regelmäßig überprüfen müssen, um sicherzustellen, dass sie auf dem neuesten Stand von Wissenschaft und Technik für das herzustellende Arzneimittel sind.

Wenn Sie in mehreren Regionen tätig sind, geht es bei der Einhaltung der Vorschriften nicht nur darum, die Regeln einer Behörde zu befolgen. Es geht darum, die Überschneidungen zwischen den verschiedenen Interpretationen dessen, was "gute Herstellungspraxis" wirklich bedeutet, zu bewältigen.

Die drei einflussreichsten Rahmenwerke stammen von:

• Die U.S. Food and Drug AdministrationFDA)

• Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), durch EU GMP

• Die Weltgesundheitsorganisation (WHO)

Jedes System spiegelt seine eigenen regulatorischen Prioritäten und seine eigene Durchsetzungsphilosophie wider. Für Unternehmen, die mehrere Märkte beliefern, reicht es nicht aus, den Text der einzelnen Normen zu kennen. Sie müssen auch verstehen, wie sie übereinstimmen, wo sie voneinander abweichen und was das für Ihr Qualitätssystem bedeutet.

Globaler GMP-Rahmenvergleich

Was dies für globale Hersteller bedeutet

Wenn Sie für mehrere Regionen produzieren oder planen zu expandieren, müssen Sie Ihr Qualitätssystem auf der gemeinsamen Grundlage dieser Rahmenwerke aufbauen.

• U.S. Markt: Konzentrieren Sie sich auf 21 CFR Teile 210/211 und Teil 11 für die digitale Konformität.

• EU- oder UK-Markt: Rechnen Sie mit einer genauen Prüfung gemäß Anhang 11 und einer aktiven Aufsicht durch qualifizierte Personen.

• WHO-Lieferkette: Bereiten Sie sich auf die Präqualifikation und Vor-Ort-Bewertungen im Rahmen der WHO-GMP vor.
  
  

Erfreulich ist, dass die Regulierungsbehörden in die gleiche Richtung gehen. Datenintegrität, risikobasierte Qualitätssicherungssysteme und die Kontrolle elektronischer Aufzeichnungen sind jetzt eine Selbstverständlichkeit.

Ein ordnungsgemäß konzipiertes und validiertes MES oder QMS kann alle drei Erwartungen erfüllen, d.h. wenn es Rückverfolgbarkeit, kontrollierten Zugriff und zuverlässige Auditdaten bietet. Die Herausforderung besteht nicht darin, sich für ein Framework zu entscheiden, sondern darin, die gemeinsamen Prinzipien in die täglichen Abläufe zu integrieren.

Selbst mit soliden Systemen ist es nicht einfach, die Vorschriften einzuhalten. Vorschriften ändern sich. Die Ausrüstung veraltet. Die Menschen arbeiten um langsame Prozesse herum, um die Produktion am Laufen zu halten. Die gleichen Probleme tauchen immer wieder auf, meist aus einfachen Gründen wie zu vielen nicht miteinander verbundenen Tools, unklaren Eigentumsverhältnissen oder der Tatsache, dass die Einhaltung von Vorschriften wie ein Projekt behandelt wird, anstatt wie eine Gewohnheit.

1. Fragmentierte Dokumentation
Es ist üblich, dass SOPs auf Papier, PDFs in E-Mails und separate Protokolle in Excel vorliegen. Eine Aktualisierung erreicht nicht alle. Eine Änderung wird auf der Etage übersehen. Auf diese Weise schleichen sich Abweichungen ein.

Bewährte Praxis: Bewahren Sie Verfahren an einem kontrollierten Ort auf. Verknüpfen Sie die genehmigte Version direkt mit den Tools, die die Mitarbeiter zur Ausführung des Auftrags verwenden. Aktualisierungen sollten automatisch durchgeführt werden, damit die Mitarbeiter nicht raten müssen, was aktuell ist.

2. Engpässe bei der Validierung
Selbst eine kleine Änderung an einem validierten System kann Wochen dauern. Die Testpläne stapeln sich. Nichts bewegt sich, weil niemand einen weiteren vollen Zyklus auslösen will.

Beste Praxis: Verwenden Sie Systeme, die für häufige Änderungen ausgelegt, aber dennoch nachvollziehbar sind. Kleinere, modulare Aktualisierungen ermöglichen es den Teams, Anpassungen vorzunehmen, ohne die Validierung von Grund auf neu zu beginnen. Halten Sie die Dokumentation einfach, konsistent und jederzeit zur Überprüfung bereit.

3. Compliance als periodische Aufgabe
Manche Teams bereiten sich auf Audits vor und entspannen sich dann bis zum nächsten Audit. Probleme werden vorübergehend behoben, aber nie gelöst. Das ist ein Kreislauf, der Zeit und Vertrauen verbrennt.

Beste Praxis: Behandeln Sie die Einhaltung der Vorschriften wie eine tägliche Wartung. Überprüfen Sie regelmäßig Abweichungen, auch kleine. Suchen Sie nach Mustern und beheben Sie die Grundursachen. Bauen Sie Überprüfungen in den Wochenrhythmus ein, damit sie sich nicht vor den Inspektionen stapeln.

4. Lücken in der Datenintegrität
Wenn Aufzeichnungen zum Teil auf Papier und zum Teil in digitalen Systemen existieren, kann die Nachvollziehbarkeit leicht verloren gehen. Fehlende Initialen, Bearbeitungen ohne Begründung oder Lücken in der Zeitplanung können zu schwerwiegenden Feststellungen führen.

Beste Praxis: Verwenden Sie Systeme, die automatisch erfassen, wer was, wann und warum getan hat. Jeder Eintrag sollte für sich genommen vollständig sein. Zeitstempel, Zugriffskontrolle und Änderungshistorie sind nicht nur für Auditoren gedacht, sondern machen die tägliche Arbeit sauberer.

5. Die Bediener bleiben außen vor
Verfahren werden oft weit weg von der Produktionslinie geschrieben. Die Mitarbeiter, die die Arbeit erledigen, wissen, wo die Reibung liegt, aber ihr Input erreicht nicht immer die Systemverantwortlichen. Diese Unterbrechung führt zu wiederholten Abweichungen.

Bewährte Praxis: Lassen Sie Bediener direkt über die Tools, die sie verwenden, Feedback geben. Digitale Anweisungen mit eingebauten Notizen oder Problemflaggen helfen, kleine Probleme frühzeitig zu erkennen. Wenn die Produktionsteams die Verfahren mitgestalten, wird die Einhaltung der Vorschriften Teil der normalen Arbeit.

Effektive Softwarelösungen sind zu unverzichtbaren Werkzeugen für alle Hersteller geworden, und diese Lösungen sind besonders wichtig für Pharmaproduzenten, die die cGMP-Anforderungen erfüllen müssen.

In der Pharma 4.0-Ära der Arzneimittelherstellung hat die Branche eine Reihe digitaler Lösungen eingeführt, die erhebliche Fortschritte in allen Aspekten des Produktionsprozesses ermöglicht haben, was zu erheblichen Verbesserungen der allgemeinen Produktqualität und der Produktionseffizienz geführt hat.

Software spielt eine vielschichtige Rolle, wenn es darum geht, dass Pharmahersteller die cGMP-Vorschriften einhalten und ihre Abläufe insgesamt verbessern:

• Datenanalytik: Die Analyse von Daten, die aus den verschiedenen Produktionsabläufen gesammelt werden, ist eine unschätzbare Ressource, wenn es darum geht, sicherzustellen, dass die Geräte und die Anlage als Ganzes effektiv und regelkonform arbeiten.

• Rückverfolgbarkeit von Produkten: Elektronische Logbücher machen die Produktverfolgung effizienter und genauer und ermöglichen es den Herstellern, umfassendere Produktinformationen zusammenzustellen.

• Interaktive Mitarbeiterschulung: Interaktives digitales Training führt die Mitarbeiter effektiver durch relevante Prozesse als Anweisungen auf Papier oder Besprechungen. Eine der aufkommenden Technologien in diesem Bereich ist Computervision, eine Lösung, die Mitarbeiter schult, während sie eine bestimmte Aufgabe ausführen.

• Medienintensive SOPs: Genauso wie interaktive Schulungen effektiver sind als Anweisungen auf Papier, können digitale SOPs einen medienintensiveren, interaktiven Überblick über Betriebsabläufe bieten als eine SOP, die auf den Seiten eines physischen Handbuchs beschrieben ist. Digitale SOPs können den Mitarbeitern ein klareres Bild davon vermitteln, wie etwas zu tun ist und was zu tun ist, wenn etwas schief geht.

Tulip wird derzeit von einigen der größten pharmazeutischen Hersteller eingesetzt, um Prozesse zu rationalisieren, die Qualität zu verbessern und die Datenerfassung und Compliance-Verfahren zu automatisieren.

Mit Tulip können Hersteller ein System von Apps erstellen, die sich mit einer Vielzahl von Herausforderungen befassen, mit denen ein Pharmaproduzent konfrontiert sein kann. Einige der häufigsten Anwendungsfälle, für die Hersteller unsere Plattform nutzen, sind digitale Arbeitsanweisungen, Maschinenüberwachung, elektronische Chargenprotokolle und die Dokumentation von Aktivitäten wie die Verwendung von Geräten, die Freigabe von Produktionslinien und Umstellungen.

Durch die Verbindung von Systemen und Prozessen mit einer zentralisierten, digitalen Lösung sind Pharmahersteller in der Lage, Datenintegrität und Rückverfolgbarkeit gemäß FDA 21 CFR Part 11 zu gewährleisten.

Wenn Sie daran interessiert sind, mehr darüber zu erfahren, wie Tulip Ihnen helfen kann, die cGMP-Konformität in Ihren Produktionsanlagen zu optimieren, wenden Sie sich noch heute an ein Mitglied unseres Teams!

Die konsequente Einhaltung der cGMP-Richtlinien wird nicht allein durch Papierkram erreicht. Sie hängt von Systemen ab, die mit dem Wandel Schritt halten. Die FDA, die EU und die WHO erwarten im Kern alle das Gleiche: kontrollierte Prozesse, zuverlässige Daten und Menschen, die ihre Rolle in der Qualität verstehen.

Hersteller, die gut abschneiden, betrachten die Einhaltung von Vorschriften als kontinuierliche Arbeit, nicht als einmalige Einrichtung. Sie halten die Aufzeichnungen digital, verfolgen Änderungen in Echtzeit und integrieren die Überprüfung der Datenintegrität in den Arbeitsablauf. Tools wie Tulip unterstützen diesen Ansatz, indem sie Validierung und Aktualisierungen zu einem Teil der täglichen Arbeit machen und nicht zu separaten Projekten.