Was ist kontinuierliche Produktion? Ein Leitfaden für pharmazeutische Hersteller

Seit Jahrzehnten stellen Pharmaunternehmen ihre Produkte in Chargen her. Bei der Chargenherstellung ist eine "Charge" eine bestimmte Menge eines Medikaments, die in einem mehrstufigen Prozess hergestellt wird.

Die Batch-Produktion ist zwar eine bewährte Herstellungsmethode, aber die Bewegung zwischen den einzelnen Schritten kann langsam und ineffizient sein.

Um die Produktion zu rationalisieren, haben die Hersteller damit begonnen, kontinuierliche Fertigungstechnologien auf den pharmazeutischen Produktionsprozess anzuwenden.

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Während bei der Batch-Produktion das Material in mehreren diskreten Schritten (und möglicherweise in verschiedenen Anlagen) nacheinander verarbeitet und getestet wird, wird bei der kontinuierlichen Fertigung der gesamte Fertigungsstrom in einem einzigen, vollständig integrierten Fluss zusammengefasst. Diese "kontinuierliche" Produktion beseitigt eingebaute Produktionslücken und kann die Herstellungszeiten von Monaten auf Tage verkürzen.

Obwohl die kontinuierliche Herstellung nur langsam eingeführt wurde, unterstützt die FDA die zunehmende Einführung von Technologien zur kontinuierlichen Herstellung. Die kontinuierliche Herstellung scheint in den kommenden Jahren eine wichtige Rolle zu spielen, denn die Zahl der untersuchten kontinuierlichen Produktionsanlagen hat sich in der letzten halben Dekade vervierfacht.

In diesem Beitrag werfen wir einen Blick auf die Vor- und Nachteile der kontinuierlichen Produktion. Wir befassen uns mit der Definition, der Geschichte, den Vorteilen und den Herausforderungen der kontinuierlichen Produktion für Pharmahersteller.

Die weit verbreitete Unterstützung für die kontinuierliche Fertigung rührt von den Ineffizienzen her, die bei Batch-Prozessen naturgemäß entstehen.

Schauen wir uns ein paar davon an.

Lange Haltezeiten

Die Chargenfertigung erfolgt in mehreren Schritten. Zwischen den einzelnen Stufen werden die Materialien zur Prüfung an ein Qualitätslabor geschickt. Der größte Teil der laufenden Produktion wird gelagert, bis die Qualität bestätigt ist, und dann werden die Materialien zur nächsten Phase weitergeleitet. Diese "Haltezeiten" summieren sich und tragen zu langen Produktionszyklen bei.

Lieferkette Komplikationen

Manchmal beinhaltet dies den Transport zu einer neuen Einrichtung. Wenn es zu Lieferkette Unterbrechungen kommt oder die vorgeschriebenen Lagerbedingungen nicht eingehalten werden, kann das Material degradieren und eine Charge gefährden. Lieferkette Unterbrechungen - vor allem in multinationalen pharmazeutischen Lieferketten - haben in den letzten Jahren zu einer Zunahme von Arzneimittelrückrufen geführt.

Geringe Auslastung

Da die Chargen nacheinander abgearbeitet werden, muss jeder Schritt vollständig abgeschlossen sein, bevor der nächste beginnen kann. Wenn der gesamte Fertigungsablauf 6 oder 7 Schritte umfasst, können sich die Wartezeiten summieren. Dies kann zu einer niedrigen Auslastung und einer komplizierten Prozessplanung führen.

Die Batch-Produktion ist der Industriestandard und die Ineffizienzen sind hinlänglich bekannt. Ebenso wie die Vorteile (niedrige Einrichtungskosten, einfachere Anpassungen, umfassendes Branchenwissen und Best Practices). Dennoch haben anhaltende Probleme mit den Produktionszeiten, menschliches Versagen und Lieferkette Unwägbarkeiten die kontinuierlichen Prozesse zu einer attraktiven Alternative für Behörden und Hersteller gleichermaßen gemacht.

Die kontinuierliche Herstellung ist eine Methode zur Herstellung pharmazeutischer Produkte von Anfang bis Ende auf einer einzigen, ununterbrochenen Produktionslinie.

Während bei der Chargenfertigung die Materialien von einem Prozess zum nächsten transportiert, geprüft und erneut zugeführt werden müssen, werden bei kontinuierlichen Prozessen alle Prüfungen, Zuführungen und Verarbeitungen inline durchgeführt. Hochentwickelte Technologien zur Prozessanalyse gewährleisten die Qualität während des Prozesses.

Geschichte der kontinuierlichen Produktion

Auch wenn Arzneimittelherstellung neu ist, ist die kontinuierliche Fertigung nicht neu.

In der Tat sind kontinuierliche Prozesse in einigen Branchen seit fast einem Jahrhundert die Norm. Die kontinuierliche Produktion hat eine lange Geschichte in der Eisenerzeugung, wo die Anlagen jahrelang ununterbrochen laufen können. Auch in der petrochemischen Industrie sowie in einigen Lebensmittel- und Getränkeherstellungsbetrieben ist dies die Norm.

Hier finden Sie Beispiele für kontinuierlich produzierende Branchen und Produkte:

• Ölraffination
• Metallverhüttung
• Papier
• Pasten
• Einige Lebensmittel und Getränke, wie Erdnussbutter

Die Umstellung auf die kontinuierliche Fertigung in der Pharmaindustrie hat im letzten Jahrzehnt an Dynamik gewonnen. Die Fertigungstechnologie ist ausgereift genug, um die komplexen Fertigungstechniken in der Pharmaproduktion zu unterstützen. Sensoren und Analysetechniken sind ausgereift genug, um die Qualitätskontrolle zu integrieren. Und das regulatorische und wirtschaftliche Umfeld ermutigte die Hersteller, Innovationen zu verfolgen. Die FDA erkannte schnell das Potenzial der kontinuierlichen Fertigung, um die Qualität zu verbessern, die Nachfrage zu befriedigen und den Service für die Patienten zu verbessern, und sie hat ihre Unterstützung immer wieder bekundet.

2015 war Vertex Pharmaceuticals das erste Unternehmen, das FDA die Zulassung für ein kontinuierlich hergestelltes Medikament erhielt. In den folgenden drei Jahren erhielten Janssen, Eli Lilly und Pfizer jeweils die Zulassung für kontinuierlich hergestellte Produkte.

Hier ist ein direkter Vergleich, um den Unterschied zu verdeutlichen:

Inline-Definition
Kontinuierliche Herstellung = ununterbrochene Medikamentenproduktion mit Echtzeitüberwachung und -kontrolle über alle Verarbeitungsschritte hinweg.

In der Praxis ist der größte Sprung nicht nur technischer, sondern auch kultureller Natur. Bei der Batch-Produktion haben die Teams mehr manuelle Kontrolle. Kontinuierliche Systeme beruhen auf Automatisierung, Sensoren und digitaler Überwachung. Das bedeutet, dass Unternehmen ihren Daten vertrauen und die Art und Weise, wie sie Prozesse validieren, ändern müssen.

Die kontinuierliche Fertigung hilft Unternehmen, Wartezeiten zu vermeiden, die volle Kapazität ihrer Produktionslinien zu nutzen und Qualitätstests in die Produktion zu integrieren.

Die kontinuierliche Herstellung kann den Herstellern auch helfen, schneller auf Veränderungen der Nachfrage zu reagieren. Eine kontinuierliche Produktionslinie kann je nach Bedarf höhere und niedrigere Mengen eines Medikaments verarbeiten und ermöglicht es den Herstellern, schneller auf veränderte Märkte zu reagieren.

Es ermöglicht auch Rezepte, die mit herkömmlichen Batch-Methoden nicht möglich sind.

Kurz gesagt, die Vorteile der kontinuierlichen Fertigung sind:

• Verbesserte Nutzung
• Flexible Chargengrößen
• Vereinfachte Skalierung
• Bessere Kontrolle über kritische Prozessparameter
• Weniger Energieverbrauch
• Bessere Einhaltung von Zeitplänen

Kontinuierliche Fertigungsprozesse haben ihre Tücken.

Manuelle Umstellungen

Zum einen sind Umstellungen an kontinuierlichen Fertigungslinien kompliziert und können über eine Woche dauern. Kontinuierliche Fertigungssysteme haben Tausende von Teilen, die gereinigt, ausgetauscht und überprüft werden müssen. Umstellungen sind ein hochgradig manueller Prozess(der durch digitale SOPs vereinfacht wird), der selbst für erfahrene Bediener zeitaufwändig sein kann.

Wie ein Experte es ausdrückte:

"Ob häufiges Umrüsten effizient durchgeführt werden kann, um kurze Laufzeiten und kleine Chargen zu ermöglichen, ist noch eine offene Frage. Das angestrebte Ziel ist es, Umrüstung in weniger als einem Tag zu erreichen, aber die derzeitigen Linien können eine Woche oder länger für Umrüstung benötigen, da die Zeit für das Zerlegen, Reinigen und Wiederzusammensetzen sehr lang ist."

Schwieriges Training

Die Bedienung von Anlagen zur kontinuierlichen Fertigung erfordert eine umfassende Schulung. Die Komplexität der Anlagen und das Risiko von Fehlern bedeutet, dass alle Beteiligten ausreichend mit dem System vertraut sein und es verstehen müssen, um eine ordnungsgemäße Nutzung zu gewährleisten.

Komplexe Wirtschaft

Obwohl kontinuierliche Fertigungssysteme eindeutige Vorteile für die Herstellung bieten, stellt die Wirtschaftlichkeit der pharmazeutischen Industrie eine Herausforderung dar. Zwischen den Ausgaben für neue Anlagen, der Aufgabe bestehender Kapazitäten und den Prognosen für die Rentabilität einer bestimmten Therapie über die gesamte Lebensdauer hinweg sind die Hersteller stets mit der Rentabilität jeder Investition in kontinuierliche Fertigungstechnologie beschäftigt.

Die Umstellung auf eine kontinuierliche Fertigung hängt weniger von den Maschinen selbst als vielmehr von den Systemen ab, die sie umgeben. Vier Bereiche stechen hervor:

Prozessanalytische Technologie (PAT)
PAT bietet Ihnen Transparenz während der Produktion und nicht erst im Nachhinein. Die Geräte messen Durchfluss, Temperatur, pH-Wert und Partikelgröße in Echtzeit. Anhand dieser Daten können die Bediener Drift korrigieren, bevor sie zu einer Abweichung wird, und die gesetzlichen Grenzwerte einhalten, ohne die Produktionslinie anzuhalten.

Digitale Zwillinge und Simulation
Ein digitaler Zwilling ist ein Arbeitsmodell des Prozesses. Teams können neue Einstellungen testen, Reaktionen vorhersagen und das System virtuell belasten, bevor sie mit der realen Ausrüstung in Berührung kommen. Er verkürzt die Designvalidierung und reduziert das Risiko bei der Skalierung oder Anpassung eines qualifizierten Prozesses.

MES und No-Code
Konventionelle MES verlangsamen oft die kontinuierliche Einrichtung aufgrund starrer Arbeitsabläufe und langer IT-Zyklen. Das No-Code-System von Tulipändert das. Ingenieure, Qualitätssicherer und Vorgesetzte können Anwendungen selbst erstellen und anpassen - egal ob es sich um Chargenprotokolle, PAT-Integration oder die Durchsetzung von Verfahren handelt - ohne auf Anpassungsprojekte zu warten.

Echtzeitüberwachung und industrielles IoT
Sensoren und edge devices sammeln Daten aus der gesamten Anlage. Dashboards machen diese Informationen vor Ort nutzbar, so dass Probleme behoben werden können, bevor sie eskalieren. Dieselbe Infrastruktur unterstützt die vorausschauende Wartung, die Rückverfolgbarkeit und die Prozessverbesserung, die alle von Bedeutung sind, wenn jede Minute Betriebszeit zählt.

Der Einstieg in die kontinuierliche Fertigung bedeutet nicht, dass Sie alles, was Sie aufgebaut haben, abreißen müssen. Die erfolgreichen Fabriken fangen klein an, beweisen, dass es funktioniert, und expandieren dann in gleichmäßigem Tempo.

Schritt 1: Machbarkeit und Pilotversuche
Beginnen Sie mit einer klaren Machbarkeitsprüfung. Wählen Sie ein Produkt oder einen Arbeitsschritt, das bzw. den Sie in- und auswendig kennen, das bzw. den Sie in großen Mengen herstellen und das bzw. der sich für eine kontinuierliche Anlage eignet. Einige Beispiele für gängige Ausgangspunkte sind Mischen, Granulieren oder Beschichten.

Führen Sie einen Pilotversuch mit echtem Material und geeigneter Instrumentierung durch. Verwenden Sie es, um:

• Prozesssteuerungslogik ausschütteln

• PAT-Tools für die Live-Überwachung einbinden

• Erstellen Sie einen digitalen Zwilling, um Szenarien zu testen, bevor Sie die Leitung ändern.
  

Das Ziel ist einfach: zeigen, dass der kontinuierliche Fluss zuverlässig funktioniert, ohne neue Qualitätsprobleme zu verursachen.

Schritt 2: Validierung und Abstimmung mit den Aufsichtsbehörden
Pilotergebnisse bringen Sie nur so weit. Der schwierigere Teil ist, es den Regulierungsbehörden zu beweisen. Viele Teams scheitern hier, und zwar nicht aus technischen Gründen, sondern aus Unsicherheit darüber, was die FDA oder die EMA akzeptieren werden.

Das Bild verbessert sich. Beide Behörden veröffentlichen jetzt detaillierte Anleitungen für kontinuierliche Versuchsreihen, einschließlich Echtzeit-Freigabetests und modellbasierter Kontrolle. Um diesen Schritt zu überstehen, sollten Sie sicherstellen, dass Sie:

• Schalten Sie die Regulierungsbehörden frühzeitig ein und erläutern Sie Ihren Plan

• Verwenden Sie PAT-Daten zur Sicherung der Prozessstabilität

• Validieren Sie sowohl die Linie als auch die unterstützende Software, insbesondere MES
  

Schritt 3: Scale-Up und MES
Sobald eine kontinuierliche Produktionslinie validiert ist, geht es bei der Erweiterung weniger um die Ausrüstung als vielmehr darum, wie die Systeme miteinander verbunden werden. Sie müssen Materialbewegungen koordinieren, SOPs digital durchsetzen, Chargen elektronisch erfassen und Entscheidungen in Echtzeit unterstützen.

An dieser Stelle zahlt sich ein flexibles MES aus. Ein No-Code-Ansatz ermöglicht es Ingenieuren, Qualitätssicherern und Aufsichtspersonen, Abläufe in allen Produktionslinien zu standardisieren, ohne auf langwierige IT-Projekte warten zu müssen. Viele Betriebe beginnen mit der Digitalisierung eines einzelnen Vorgangs und weiten sie dann auf den gesamten Standort aus.

Praktischer Tipp: Beziehen Sie IT und QA von Anfang an mit ein. Wenn sie zu spät hinzugezogen werden, verlieren Sie Zeit, um Probleme mit der Einhaltung von Vorschriften und der Integration zu lösen, die Sie hätten vermeiden können.

Die kontinuierliche Fertigung ist kein Experiment mehr, sondern wird allmählich zur alltäglichen Praxis. Die nächsten Fragen betreffen die Frage, wie man sie intelligenter, anpassungsfähiger und leichter global skalierbar machen kann. Fünf Richtungen zeichnen sich bereits ab.

KI-gesteuerte Prozesskontrolle
Kontinuierliche Produktionslinien erzeugen mehr Daten, als jedes Team manuell verfolgen kann. Der Trend geht nun hin zu Systemen, die aus diesen Daten lernen und sich im Handumdrehen anpassen.

Diese Systeme können:

• Erkennen Sie Prozessabweichungen, bevor sie sich in der Produktqualität niederschlagen.

• Korrigieren Sie Drift automatisch innerhalb validierter Bereiche

• Testen von Echtzeit-Versionen verstärken
  

Pilotprojekte für orale Feststoffe und biologische Präparate sind bereits im Gange, und da sich die Aufsichtsbehörden mit der modellbasierten Kontrolle zunehmend anfreunden, können Sie mit einer breiteren Akzeptanz rechnen.

Hybride Modelle (Batch + Kontinuierlich)
Die meisten Anlagen lassen sich nicht von heute auf morgen komplett umstellen. Mit hybriden Konzepten können Teams dort modernisieren, wo es sinnvoll ist, ohne eine ganze Anlage umzubauen.

Praktische Beispiele:

• Kontinuierliche Granulation mit Batch-Kompression

• Batch-Formulierung gefolgt von kontinuierlicher Beschichtung
  

Der schwierige Teil ist die Koordination. Daten und Kontrollen müssen beide Modi überbrücken, und das erfordert flexible digitale Systeme. Codefreie MES erweisen sich als nützlich, um die Teile zu verbinden, ohne Integrationsprojekte in die Länge zu ziehen.

Digitale Zwillinge
Digitale Zwillinge werden von Design-Tools zu Echtzeit-Operationen. Sie bieten Teams die Möglichkeit, Prozessänderungen, Kontrollstrategien und Parameterverschiebungen zu testen, ohne die Produktionsanlagen zu berühren.

In der Praxis sind sie hilfreich:

• Kontrollstrategien entwickeln und verfeinern

• Vorhersagen, wie CQAs auf Veränderungen reagieren

• Beschleunigen Sie die Validierung und kontinuierliche Prozessüberprüfung
  

In Verbindung mit PAT und Edge Analytics vermitteln digitale Zwillinge ein klareres Bild davon, wie sich Prozesse unter realen Bedingungen verhalten.

Edge Analytics
Cloud-Systeme können nicht immer schnell genug für eine kontinuierliche Linie reagieren. Die Edge-Analytik bringt die Entscheidungsfindung näher an die Geräte heran.

Dies macht es möglich:

• Erkennen und kennzeichnen Sie Anomalien in Millisekunden

• Prozesse laufen lassen, auch wenn das Netzwerk ausfällt

• Filtern und leiten Sie IoT und PAT-Daten intelligenter weiter

Das ist ein praktischer Schritt in Richtung eines stabilen, autonomen Betriebs.

Modulare Anlagen
Auch das Design von Anlagen ändert sich. Modulare Anlagen, die aus skidded units gebaut werden, können schnell eingesetzt, weltweit vervielfältigt und je nach Bedarf neu konfiguriert werden.

Sie bieten:

• Schnellerer Start für neue Produkte

• Leichtere Übertragung von Prozessen zwischen Standorten

• Konsistente Abläufe in allen Regionen

In Kombination mit digitalen Zwillingen, IoT und einem komponierbaren MES werden modulare Anlagen zu anpassungsfähigen Bausteinen, die dem Tempo der modernen Pharmaindustrie gerecht werden.

Auch wenn die Übernahmequote niedrig ist, liegen die Vorteile der kontinuierlichen Fertigung für die Pharmaindustrie auf der Hand. In dem Maße, in dem die fortschrittliche Fertigung zur Norm in der Produktion von Biowissenschaften wird, ist mit einer breiteren Einführung der kontinuierlichen Produktion zu rechnen.