¿Qué es la fabricación continua? Una guía para los fabricantes farmacéuticos

Durante décadas, las empresas farmacéuticas han fabricado sus productos por lotes. En la fabricación por lotes, un "lote" es una cantidad específica de un medicamento producida mediante un proceso de varios pasos.

Aunque la producción por lotes es un método de fabricación probado, el movimiento entre etapas puede ser lento e ineficaz.

Para racionalizar la producción, los fabricantes han empezado a aplicar tecnologías de fabricación continua al proceso de producción farmacéutica.

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Si la producción por lotes implica el procesamiento secuencial y el ensayo de material a través de múltiples etapas discretas (y potencialmente instalaciones), la fabricación continua combina todo el flujo de fabricación en un único flujo totalmente integrado. Esta producción "continua" elimina las brechas de producción incorporadas y puede acortar los tiempos de fabricación de meses a días.

Aunque la adopción de la fabricación continua ha sido lenta, FDA apoya una mayor implantación de las tecnologías de fabricación continua. La fabricación continua parece dispuesta a desempeñar un papel importante en los próximos años, ya que el número de instalaciones de fabricación continua sometidas a revisión se ha cuadruplicado en la última media década.

En este post, veremos los entresijos de la fabricación continua. Cubriremos la definición, la historia, los beneficios y los retos de la producción continua para los fabricantes farmacéuticos.

El apoyo generalizado a la fabricación continua proviene de las ineficiencias que se derivan naturalmente de los procesos por lotes.

Veamos algunas.

Largos tiempos de retención

La fabricación por lotes se produce en varias etapas. Entre cada etapa, los materiales se envían a un laboratorio de calidad para ser sometidos a pruebas. La mayor parte del trabajo en curso se almacena hasta que se confirma la calidad, y entonces los materiales pasan a la siguiente etapa. Estos "tiempos de espera" se suman y contribuyen a alargar los ciclos de fabricación.

Complicaciones en la cadena de suministro

A veces, esto implica el envío a una nueva instalación. Si se produce alguna interrupción en la cadena de suministro o si no se cumplen las condiciones de conservación especificadas, el material puede degradarse y poner en peligro un lote. Las interrupciones de la cadena de suministro -especialmente las cadenas multinacionales de suministro farmacéutico- han provocado un aumento de las retiradas de medicamentos en los últimos años.

Baja utilización

Dado que los lotes se mueven secuencialmente, cada paso debe estar totalmente completado antes de que pueda comenzar el siguiente. Si el flujo de fabricación completo contiene 6 ó 7 pasos, los tiempos de espera pueden sumarse. Esto puede dar lugar a bajos niveles de utilización y a una programación complicada del proceso.

La producción por lotes es la norma de la industria y sus ineficiencias son bien conocidas. También lo son sus ventajas (bajos costes de establecimiento, ajustes más sencillos, profundos conocimientos de la industria y mejores prácticas). Sin embargo, los problemas persistentes con los tiempos de producción, los errores humanos y las contingencias de la cadena de suministro han hecho de los procesos continuos una alternativa atractiva tanto para los reguladores como para los fabricantes.

La fabricación continua es un método para fabricar productos farmacéuticos de principio a fin en una única línea de producción ininterrumpida.

Mientras que la fabricación por lotes requiere transportar, probar y realimentar materiales de un proceso al siguiente, los procesos continuos ejecutan todas las pruebas, la alimentación y el procesamiento en línea. Las sofisticadas tecnologías analíticas de los procesos garantizan la calidad en el proceso.

Historia de la producción continua

Aunque nueva para la fabricación farmacéutica, la fabricación continua no es nueva.

De hecho, los procesos continuos han sido la norma en algunas industrias durante casi un siglo. La producción continua tiene una larga historia en la producción de hierro, donde las instalaciones pueden funcionar ininterrumpidamente durante años. También es la norma en la industria petroquímica, así como en algunos procesos de alimentación y bebidas.

He aquí ejemplos de industrias y productos de fabricación continua:

• Refinado de petróleo
• Fundición de metales
• Papel
• Pastas
• Algunos alimentos y bebidas, como la mantequilla de cacahuete

El giro hacia la fabricación continua en la industria farmacéutica ha cobrado impulso en la última década. La tecnología de fabricación maduró lo suficiente para adaptarse a las complejas técnicas de fabricación utilizadas en la producción farmacéutica. Los sensores y la tecnología analítica maduraron lo suficiente para poner en línea el control de calidad. Y el entorno normativo y económico animó a los fabricantes a perseguir la innovación. FDA reconoció rápidamente el potencial de la fabricación continua para mejorar la calidad, satisfacer la demanda y mejorar el servicio a los pacientes, y no ha dejado de manifestar su apoyo.

En 2015, Vertex Pharmaceuticals se convirtió en la primera empresa en obtener la aprobación de FDA para un medicamento fabricado en línea continua. En los tres años siguientes, Janssen, Eli Lilly y Pfizer recibieron cada una la aprobación para productos fabricados de forma continua.

He aquí una comparación lado a lado para dejar clara la distinción:

Definición en línea
Fabricación continua = producción ininterrumpida de fármacos con supervisión y control en tiempo real en todas las fases de procesamiento.

En la práctica, el mayor salto no es sólo técnico, sino cultural. La fabricación por lotes ofrece a los equipos un mayor control manual. Los sistemas continuos se basan en la automatización, los sensores y la supervisión digital, lo que significa que las organizaciones deben confiar en sus datos y cambiar la forma de validar los procesos.

La fabricación continua ayuda a las empresas a eliminar los tiempos de espera, a utilizar toda la capacidad de sus líneas de fabricación y a realizar pruebas de calidad en línea.

La fabricación continua también puede ayudar a los fabricantes a reaccionar más rápidamente a los cambios en la demanda. Una línea continua puede procesar cantidades mayores y menores de un medicamento según sea necesario, permite a los fabricantes responder más rápidamente a los cambios del mercado.

También permite recetas que no son posibles con los métodos tradicionales por lotes.

En resumen, las ventajas de la fabricación continua son:

• Mejora de la utilización
• Tamaños de lote flexibles
• Escalado simplificado
• Mayor control sobre los parámetros críticos del proceso
• Menos consumo de energía
• Mejor cumplimiento de los horarios

Los procesos de fabricación continua tienen su parte justa de desafíos.

Cambios manuales

Por un lado, los cambios en las líneas de fabricación continua son complicados y su realización puede llevar más de una semana. Los sistemas de fabricación continua tienen miles de piezas que deben limpiarse, cambiarse y verificarse. Los cambios son un proceso altamente manual(facilitado por los PNT digitales) y pueden llevar mucho tiempo incluso a los operarios más cualificados.

Como dijo un experto:

"Si los cambios frecuentes pueden realizarse de forma eficiente para permitir tiradas de corta duración y lotes pequeños sigue siendo una cuestión abierta. Aunque el objetivo deseado es poder realizar el cambio en menos de un día, las líneas actuales pueden tardar una semana o más en realizar el cambio debido al extenso tiempo de desmontaje, limpieza y montaje."

Formación difícil

El manejo de los equipos de fabricación continua requiere una amplia formación. La complejidad del equipo y el riesgo de cometer errores significa que todas las personas implicadas necesitan una exposición y comprensión suficientes del sistema para garantizar un uso adecuado.

Economía compleja

Aunque los sistemas de fabricación continua presentan claras ventajas, la economía de la industria farmacéutica ha supuesto un reto. Entre los gastos en nuevos equipos, el abandono de la capacidad existente y las proyecciones sobre la rentabilidad de por vida de una terapia determinada, los fabricantes siempre están preocupados por el rendimiento de cualquier inversión en tecnología de fabricación continua.

El paso a la fabricación continua depende menos de las propias máquinas y más de los sistemas que las envuelven. Destacan cuatro áreas:

Tecnología analítica de procesos (PAT)
PAT le ofrece visibilidad durante la producción en lugar de a posteriori. Las herramientas miden el caudal, la temperatura, el pH y el tamaño de las partículas en tiempo real. Con esos datos, los operarios pueden corregir las desviaciones antes de que se conviertan en desviaciones y mantenerse dentro de los límites reglamentarios sin detener la línea.

Gemelos digitales y simulación
Un gemelo digital es un modelo funcional del proceso. Los equipos pueden probar nuevas configuraciones, predecir respuestas y estresar el sistema virtualmente antes de tocar el equipo real. Acorta la validación del diseño y reduce el riesgo a la hora de escalar o ajustar un proceso cualificado.

MES y plataformas No-Code
El MES convencional suele ralentizar las puestas en marcha continuas debido a la rigidez de los flujos de trabajo y a los largos ciclos de TI. El sistema sin código de Tulipcambia eso. Los ingenieros, el departamento de control de calidad y los supervisores pueden crear y ajustar ellos mismos las aplicaciones, ya se trate de registros de lotes, integración de PAT o aplicación de procedimientos, sin tener que esperar a los proyectos de personalización.

Supervisión en tiempo real e IoT industrial
Los sensores y dispositivos de borde recopilan datos de toda la línea. Los cuadros de mando hacen que esa información sea utilizable en la planta, por lo que los problemas pueden abordarse antes de que se agraven. La misma infraestructura soporta el mantenimiento predictivo, la trazabilidad y la mejora de los procesos, todo ello importante cuando cada minuto de tiempo de actividad cuenta.

Pasar a la fabricación continua no consiste en derribar todo lo que se ha construido. Las plantas que tienen éxito empiezan poco a poco, prueban que funciona y se expanden a un ritmo constante.

Paso 1: Viabilidad y pruebas piloto
Empiece por comprobar la viabilidad con lucidez. Elija un producto o paso que conozca por dentro y por fuera, que funcione en volumen y que se adapte a una configuración continua. Algunos ejemplos de puntos de partida habituales son la mezcla, la granulación o el recubrimiento.

Realice un piloto con materiales reales y la instrumentación adecuada. Utilícelo para:

• Agitar la lógica de control del proceso

• Vincule las herramientas PAT para la supervisión en directo

• Construya un gemelo digital para probar los escenarios de presión antes de cambiar la línea
  

El objetivo es sencillo: demostrar que el flujo continuo funciona de forma fiable sin crear nuevos quebraderos de cabeza en materia de calidad.

Paso 2: Validación y alineación reglamentaria
Los resultados del piloto sólo le llevan hasta cierto punto. Lo más difícil es demostrarlo a los organismos reguladores. Muchos equipos se estancan aquí y no por razones técnicas, sino por la incertidumbre sobre lo que aceptarán FDA o la EMA.

Ese panorama está mejorando. Ambas agencias publican ahora orientaciones detalladas para las configuraciones continuas, incluidas las pruebas de liberación en tiempo real y el control basado en modelos. Para superar este paso, asegúrese de que

• Implique a los reguladores desde el principio y explíqueles su plan

• Utilice los datos PAT para respaldar la estabilidad del proceso

• Validar tanto la línea como el software de apoyo, especialmente MES
  

Paso 3: Ampliación e integración MES
Una vez validada una línea continua, la ampliación tiene menos que ver con el equipo y más con cómo se conectan los sistemas. Necesitará coordinar el movimiento de materiales, aplicar los procedimientos normalizados de trabajo de forma digital, registrar los lotes electrónicamente y apoyar las decisiones en tiempo real.

Aquí es donde un MES flexible merece la pena. Un enfoque sin códigos permite a los ingenieros, responsables de calidad y supervisores estandarizar las operaciones en todas las líneas sin tener que esperar a largos proyectos de TI. Muchas plantas empiezan digitalizando una sola operación y luego la extienden a todo el centro.

Consejo práctico: involucre a TI y a QA desde el principio. Si se les incorpora tarde, perderá tiempo desenmarañando problemas de conformidad e integración que podrían haberse evitado.

La fabricación continua ya no es un experimento, se está convirtiendo en algo cotidiano. Las próximas preguntas se refieren a cómo hacerla más inteligente, más adaptable y más fácil de escalar globalmente. Ya se están perfilando cinco direcciones.

Control de procesos impulsado por IA
Las líneas continuas arrojan más datos de los que cualquier equipo puede rastrear manualmente. El cambio ahora es hacia sistemas que aprenden de esos datos y se ajustan sobre la marcha.

Estos sistemas pueden:

• Detecte las desviaciones del proceso antes de que se manifiesten en la calidad del producto

• Corrija la deriva automáticamente dentro de los rangos validados

• Reforzar las pruebas de lanzamiento en tiempo real
  

Hay proyectos piloto en marcha en sólidos orales y productos biológicos, y a medida que los reguladores se sientan más cómodos con el control basado en modelos, puede esperar una adopción más amplia.

Modelos híbridos (Batch + Continuo)
La mayoría de las plantas no se modernizarán por completo de la noche a la mañana. Las configuraciones híbridas permiten a los equipos modernizarse allí donde tiene sentido sin tener que rehacer toda una instalación.

Ejemplos prácticos:

• Granulación continua con compresión por lotes

• Formulación por lotes seguida de recubrimiento continuo
  

Lo difícil es la coordinación. Los datos y los controles deben tender puentes entre ambos modos, y eso requiere sistemas digitales flexibles. Las plataformas MES sin código están resultando útiles para conectar las piezas sin alargar los proyectos de integración.

Gemelos digitales
Los gemelos digitales están pasando de ser herramientas de diseño a operaciones en tiempo real. Ofrecen a los equipos una forma de probar los cambios en los procesos, las estrategias de control y los cambios de parámetros sin tocar los equipos de producción.

En la práctica, están ayudando:

• Construir y perfeccionar estrategias de control

• Predecir cómo responden las CQA a los cambios

• Acelerar la validación y la verificación continua del proceso
  

Junto con los análisis PAT y de borde, los gemelos digitales ofrecen una imagen más clara de cómo se comportan los procesos en condiciones reales.

Edge Analytics
Los sistemas en la nube no siempre pueden reaccionar con la suficiente rapidez para una línea continua. La analítica de borde acerca la toma de decisiones a los equipos.

Esto permite:

• Detecte y señale las anomalías en milisegundos

• Mantenga los procesos en marcha aunque se caiga la red

• Filtre y enrute los datos IoT y PAT de forma más inteligente

Es un paso práctico hacia operaciones autónomas y resistentes.

Instalaciones modulares
El diseño de las instalaciones también está cambiando. Las instalaciones modulares construidas a partir de unidades sobre patines pueden desplegarse rápidamente, reproducirse en todo el mundo y reconfigurarse a medida que cambian las necesidades.

Ofrecen:

• Puesta en marcha más rápida de nuevos productos

• Transferencia más fácil de procesos entre centros

• Operaciones coherentes en todas las regiones

Cuando se combinan con gemelos digitales, IoT y un MES componible, las instalaciones modulares se convierten en bloques de construcción adaptables, aptos para el ritmo de la farmacia moderna.

Aunque las tasas de adopción sean bajas, los beneficios de la fabricación continua para la industria farmacéutica son evidentes. A medida que la fabricación avanzada se convierta en la norma en la fabricación de las ciencias de la vida, espere ver una adopción más amplia de la fabricación continua.