連続製造とは？医薬品メーカーのためのガイド

何十年もの間、製薬会社は製品をバッチで製造してきました。バッチ製造における 「バッチ」とは、多段階の工程を経て製造される特定の量の薬剤のことです。

バッチ生産はテストされた製造方法ですが、ステップ間の動きは遅く非効率的です。

生産を合理化するため、メーカーは医薬品製造工程に連続製造 技術を適用し始めています。

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バッチ生産が、複数の個別の段階（そして潜在的には設備）にわたる材料の逐次的な処理とテストを含むとすれば、連続生産は、完全な製造の流れを、完全に統合された単一のフローに統合します。この "連続 "生産は、生産ギャップをなくし、製造時間を数ヶ月から数日に短縮することができます。

連続製造の導入は遅れていますが、FDA 連続製造技術の導入拡大を支持しています。審査中の連続製造施設の数は過去半世紀で4倍に増加しており、連続製造は今後数年間で大きな役割を果たす準備が整っているようです。

この記事では、連続生産の内と外について見ていきます。製薬メーカーにとっての連続生産の定義、歴史、利点、そして課題を取り上げます。

連続製造が広く支持されているのは、バッチ・プロセスから当然生じる非効率に起因しています。

いくつか見てみましょう。

長い保持時間

バッチ製造は複数の段階にわたって行われます。各段階の間に、材料はテストのために品質ラボに送られます。仕掛品の大部分は、品質が確認されるまで保管され、その後、材料は次の段階に移されます。こうした「ホールド・タイム」が積み重なり、製造サイクルの長期化につながります。

サプライチェーンの複雑性

時には、新たな施設への出荷を伴うこともあります。サプライチェーンに混乱が生じたり、指定された保管条件が満たされなかったりすると、材料が劣化してバッチが危険にさらされる可能性があります。サプライチェーンの混乱、特に多国籍医薬品のサプライチェーンは、近年医薬品のリコールの増加につながっています。

低い利用率

バッチは順次移動するため、各工程が完全に完了してからでないと次の工程に入れません。完全な製造の流れに 6、7 のステップが含まれる場合、待ち時間は積み重なります。これは、低い稼働レベルと複雑な工程スケジューリングにつながります。

バッチ生産は業界標準であり、その非効率性はよく知られています。利点（セットアップコストの低さ、調整の容易さ、業界の深い専門知識、ベストプラクティス）も同様です。とはいえ、生産時間、人為的ミス、サプライチェーンにおける不測の事態といった永続的な問題があるため、規制当局にとってもメーカーにとっても、連続プロセスは魅力的な選択肢となっています。

連続製造とは、医薬品を1つの連続した製造ラインでエンド・ツー・エンドで製造する方法です。

バッチ製造では、ある工程から次の工程へ材料を運搬、試験、再供給する必要がありますが、連続工程では、すべての試験、供給、処理をインラインで行います。洗練されたプロセス分析技術により、インプロセスでの品質を保証します。

連続生産の歴史

医薬品製造では新しいことですが、連続製造は新しいことではありません。

実際、一部の産業では1世紀近くにわたり、連続プロセスが主流となっています。連続生産の歴史は古く、鉄の生産では設備が何年も中断されることなく稼動しています。また、石油化学産業や一部の食品・飲料プロセスでも、連続生産が一般的です。

以下は、継続的な製造業と製品の例です：

• 石油精製
• 金属製錬
• 紙
• ペースト
• ピーナッツバターのような一部の食品と飲料

製薬業界における連続製造への転換は、過去10年間で勢いを増してきました。製造技術は医薬品製造に使用される複雑な製造技術に対応できるほど成熟しました。センサーと分析技術は、品質管理をインラインで行うのに十分なほど成熟しました。そして、規制と経済環境は、メーカーにイノベーションの追求を促しました。FDA 、品質を向上させ、需要を満たし、患者へのサービスを改善する継続的製造の可能性をすぐに認識し、一貫して支持を表明してきました。

2015年、バーテックス・ファーマシューティカルズは、連続生産ラインで製造される医薬品のFDA 承認を取得した最初の企業となりました。その後3年間で、ヤンセン、イーライリリー、ファイザーがそれぞれ連続生産品の承認を取得しました。

この違いを明確にするために、横に並べて比較してみました：

インライン定義
連続製造＝処理工程全体をリアルタイムで監視・制御することで、中断のない医薬品製造を実現します。

実際には、最大の飛躍は技術的なものだけでなく、文化的なものです。バッチ生産では、チームによる手作業が多くなります。継続的なシステムは自動化、センサー、デジタル監視に依存しており、組織はデータを信頼し、プロセスを検証する方法を変えなければなりません。

連続的な製造は、保留時間をなくし、製造ラインの能力をフルに活用し、品質テストをインライン化するのに役立ちます。

連続生産は、メーカーが需要の変化に迅速に対応するのにも役立ちます。連続生産ラインでは、必要に応じて医薬品の量を増やしたり減らしたりすることができるため、メーカーは市場の変化に迅速に対応することができます。

また、従来のバッチ方式では不可能だったレシピも可能になります。

つまり、連続生産の利点は次のとおりです：

• 利用率の向上
• 柔軟なバッチサイズ
• 簡易スケーリング
• 重要なプロセスパラメーターの制御を強化
• エネルギー消費の低減
• スケジュールの遵守

連続製造プロセスには、それなりの課題があります。

手動交換

ひとつは、連続生産ラインでの交換作業は複雑で、1週間以上かかることもあります。連続製造システムには、洗浄、交換、検証が必要な部品が何千とあります。交換作業は高度な手作業であり（デジタルSOPによって容易になります）、熟練したオペレーターでも時間がかかります。

ある専門家はこう言います：

「短時間生産や小ロット生産を可能にするために、頻繁な段取り替えを効率的に行えるかどうかは、まだ未解決の問題です。望ましい目標は1日以内に切り替えができることですが、現在のラインでは、分解、洗浄、再組み立てに膨大な時間がかかるため、切り替えに1週間以上かかることもあります。"

難しいトレーニング

連続製造装置の操作には、広範なトレーニングが必要です。装置の複雑さとミスのリスクは、適切な使用を保証するために、関係者全員がシステムに十分に触れ、理解する必要があることを意味します。

複雑な経済学

連続製造システムには明確な製造上の利点がある一方で、製薬業界の経済性が課題となっています。新しい設備への支出、既存の生産能力の放棄、ある治療法の生涯収益性の予測などの間で、メーカーは連続製造技術への投資に対するリターンを常に気にしています。

連続生産への切り替えは、機械そのものよりも、それを取り巻くシステムにかかっています。目立つのは4つの分野：

Process Analytical Technology (PAT)
PATは、事後の可視化ではなく、生産中の可視化を実現します。流量、温度、pH、粒子径をリアルタイムで測定します。そのデータにより、オペレーターはドリフトが逸脱になる前に修正し、ラインを止めることなく規制値内にとどめることができます。

デジタルツインとシミュレーション
デジタルツインとは、プロセスの作業モデルです。チームは、新しいセットアップをテストし、応答を予測し、実機に触れる前に仮想的にシステムにストレスを与えることができます。これにより、設計の妥当性確認が短縮され、適格なプロセスを拡張または調整する際のリスクが低減されます。

MES No-Code
従来のMES 、硬直したワークフローと長いITサイクルのため、継続的なセットアップに時間がかかることがよくあります。Tulipノーコードシステムはそれを変えます。エンジニア、QA、スーパーバイザーは、バッチ記録、PAT統合、手順実施など、カスタマイズプロジェクトを待つことなく、自分自身でアプリケーションを構築し、調整することができます。

リアルタイムモニタリングと産業用IoT
センサーとエッジデバイスは、ライン全体からデータを収集します。ダッシュボードは、その情報を現場で利用できるようにし、問題が深刻化する前に対処できるようにします。同じインフラは、予知保全、トレーサビリティ、プロセス改善をサポートします。

連続生産への移行は、これまで築いてきたものをすべて取り壊すことではありません。成功する工場は、小さく始めて、それがうまくいくことを証明し、着実なペースで拡大していきます。

ステップ1：フィージビリティとパイロット・ラン
フィージビリティのチェックから始めましょう。あなたが熟知しており、大量に生産され、連続セットアップに 適合する製品またはステップを選んでください。一般的な出発点の例としては、混合、造粒、コーティングなどがあります。

実際の材料と適切な計器を使ってパイロット試験を実施します。それを使って

• プロセス制御ロジックの振るい落とし

• ライブモニタリングのためのPATツールとの連携

• デジタルツインを構築し、ラインを変更する前にシナリオを圧力テストします。
  

目的は簡単で、新たな品質問題を引き起こすことなく、連続フローが確実に機能することを示すことです。

ステップ2：検証および規制当局との調整
試験的な結果だけでは、ここまではできません。難しいのは、規制当局にそれを証明することです。

この状況は改善されつつあります。両機関は現在、リアルタイムのリリーステストやモデルベース制御を含む、連続的なセットアップに関する詳細なガイダンスを公表しています。このステップを通過するために、以下を確認してください：

• 規制当局への早期関与と計画の説明

• プロセスの安定性を裏付けるPATデータの活用

• ラインとサポート・ソフトウェア（特にMES）の検証
  

ステップ 3: スケールアップとMES インテグレーション
一度連続ラインが検証されると、拡張は設備よりも、シス テムの接続方法の方が重要になります。材料移動の調整、デジタルでの SOP の実施、電子的なバッチ記録、リアルタイムの意思決定をサポートする必要があります。

そこで、柔軟なMES 威力を発揮します。ノーコード・アプローチにより、エンジニア、QA、スーパーバイザーは、長いITプロジェクトを待つことなく、ライン全体のオペレーションを標準化することができます。多くの工場では、1つのオペレーションをデジタル化することから始め、その後サイト全体に拡大しています。

実践的なヒント：IT部門とQA部門を最初から参加させましょう。IT部門とQA部門の参加が遅れると、回避できたはずのコンプライアンスや統合の問題を解決する時間が失われます。

連続生産はもはや実験ではなく、日常的に使用されるようになりつつあります。次に問われるのは、いかにしてよりスマートに、より適応性を高め、グローバルにスケールアップしやすくするかということです。すでに5つの方向性が具体化しつつあります。

AI-Driven Process Control
連続的なラインからは、どのチームも手作業では追跡できないほどのデータが排出されます。現在では、そのデータから学習し、その場で調整するシステムへとシフトしています。

これらのシステムは

• 製品の品質に現れる前に、工程の異常を発見します。

• 検証された範囲内で自動的にドリフトを補正

• リアルタイム・リリース・テストの強化
  

経口固形製剤や生物製剤ではパイロット・プロジェクトが進行中で、規制当局がモデルベース制御に慣れてくれば、より広範な採用が期待できます。

ハイブリッドモデル（バッチ＋連続）
ほとんどの工場は、一夜にして完全に移行することはありません。ハイブリッドセットアップにより、チームは施設全体を作り直すことなく、理にかなった部分を近代化することができます。

実例：

• バッチ圧縮による連続造粒

• バッチ製剤と連続コーティング
  

難しいのは調整です。データと制御は両方のモードの橋渡しをしなければならず、それには柔軟なデジタルシステムが必要です。ノーコードMES プラットフォームは、統合プロジェクトを長引かせることなく、各部分を接続するのに役立っています。

デジタルツイン
デジタルツインは設計ツールからリアルタイムオペレーションに移行しつつあります。デジタルツインは、生産設備に触れることなく、プロセスの変更、制御戦略、パラメータシフトをテストする方法をチームに提供します。

実際には役に立っています：

• 制御戦略の構築と改良

• 変化に対するCQAの反応予測

• バリデーションと継続的プロセス検証のスピードアップ
  

デジタル・ツインは、PATやエッジ・アナリティクスと組み合わせることで、実世界の条件下でプロセスがどのように動作するかをより明確に把握することができます。

エッジアナリティクス
クラウドシステムは、連続的なラインでは必ずしも十分な速さで反応することができません。エッジアナリティクスは、意思決定を設備に近づけます。

これにより、以下のことが可能になります：

• ミリ秒単位で異常を検出し、フラグを立てます。

• ネットワークが切断されてもプロセスを継続

• IoT およびPATデータをよりインテリジェントにフィルタリングおよびルーティング

これは弾力性のある自律的なオペレーションに向けた現実的な一歩です。

モジュラー設備
設備設計も変化しています。スキッド式ユニットで構築されたモジュラー式プラントは、迅速に展開し、グローバルに複製し、ニーズの変化に応じて再構成することができます。

彼らは提供します：

• 新製品立ち上げの迅速化

• 拠点間のプロセスの移行が容易

• 地域間で一貫したオペレーション

デジタルツイン、IoT、コンポーザブルMES組み合わせることで、モジュラー設備は、現代の製薬のペースに適合した、適応可能なビルディングブロックになります。

たとえ採用率が低くても、製薬業界にとっての連続生産のメリットは明らかです。ライフサイエンス製造において高度な製造が標準となるにつれ、連続生産の採用が拡大することが予想されます。